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大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病血药浓度监测分析


□ 何周康 阳利龙 祝文兵 赵昕

摘 要:

目的:采用高效液相色谱法(HPLC)测定患儿甲氨蝶呤(MTX)的血药浓度,并对大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)血药浓度监测结果进行分析。方法:2005年4月至2007年3月收治的21例ALL患儿接受85例次大剂量MTX治疗,MTX的剂量为5g/(m^2·次)。MTX应用后42h用甲酰四氢叶酸钙解救。在大剂量MTX应用后的44h、72h用高效液相色谱法监测MTX的血药浓度。结果:44h、72hMTX的血药浓度分别为(0.82±0.95)μmol/L、(0.091±0.062)μmol/L。结论:MTX在体内处置个体差异大,可以根据血药浓度测定结果作为调整甲酰四氢叶酸钙用量的主要依据。

作者单位:湖南省儿童医院,湖南长沙 410007

【摘要】  目的:采用高效液相色谱法(hplc)测定患儿甲氨蝶呤(mtx)的血药浓度,并对大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病(all)血药浓度监测结果进行分析。方法:2005年4月至2007年3月收治的21例all患儿接受85例次大剂量mtx治疗,mtx的剂量为5 g/(m2·次)。mtx应用后42 h用甲酰四氢叶酸钙解救。在大剂量mtx应用后的44 h、72 h用高效液相色谱法监测mtx的血药浓度。结果:44 h、72 h mtx的血药浓度分别为(0.82±0.95)μmol/l、(0.091±0.062)μmol/l。结论:mtx在体内处置个体差异大,可以根据血药浓度测定结果作为调整甲酰四氢叶酸钙用量的主要依据。

【关键词】  甲氨蝶呤 急性淋巴细胞白血病 血药浓度


  blood concentration monitoring analysis of children with acute lymphoblastic leukemia treated with highdosemethotrexate

    he zhoukang, yang lilong, zhu wenbin, zhao xin(the children’s hospital of hunan province,hunan changsha  410007, china)

    [abstract] objective:to determine blood concentration of methotrexate in human plasma by hplc and analyze result of blood concentration monitoring of acute lymphoblastic leukemia (all) treated with highdosemethotrexate(hdmtx). methods: 21 all hospitalized from 2005 to 2007 were given the curative scheme of eightyfive cycles of hdmtx (5 g/m2). to rescue with calicium folinate 42 h after the treated with hdmtx. blood concentration of mtx was monitorred by high performance liquid chromatography in 44 h, 72 h after the administration in each cycle. results: blood concentration of mtx in 44 h, 72 h after the administration were (0.82±0.95)μmol/l, (0.091±0.062)μmol/l, respectively. conclusions: mtx has a large individual variation in disposition, the dosage of calicium folinate increase or decrease according as blood concentration monitoring and clinic observation.

    [key words]  highdosemethotrexate; acute lymphoblastic leukemia; blood concentration

    甲氨蝶呤(methotrexate,mtx)是一种治疗指数低、毒性大的抗肿瘤药物,大剂量甲氨蝶呤(hdmtx)加甲酰四氢叶酸钙解救方案作为预防急性淋巴细胞白血病(all)髓外浸润和全身强化治疗重要手段已被广泛应用,其有效性已得到充分肯定。由于mtx剂量血药浓度关系的个体差异大,因此,有必要监测mtx用药后的血药浓度,指导临床调整甲酰四氢叶酸钙用量,在使毒副作用减轻的同时增加疗效。作者采用高效液相色谱法对甲氨蝶呤血药浓度进行监测,并对监测结果进行分析,为临床用药提供依据。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料

    2005年4月至2007年3月的住院治疗患儿21例,男12例,女9例,年龄10月~10岁,平均5.3岁;经骨髓细胞形态学及组化确诊为all患儿。

    1.2   给药方法

    所有患儿均采用vdlp(长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰胺酶、强的松)方案诱导缓解,cat(环磷酰胺、阿糖胞苷、6巯基嘌呤)方案巩固治疗后用hdmtx 连续治疗3个疗程,以后每三个月化疗一次,每次化疗mtx剂量为5 g/(m2·次),总量的1/6(<0.5 g)在30 min内快速静脉滴注,同时给予“三联鞘注” (地塞米松、阿糖胞苷、甲氨蝶呤),mtx余量在23.5 h内均匀滴入。首剂滴入42 h后用甲酰四氢叶酸钙进行解救,用法为15 mg/(m2·次),1次/6 h,用4次,然后根据mtx血药浓度测定结果进行调整,如监测中mtx血药浓度44 h>10 μmol/l或72 h>0.1 μmol/l,增加甲酰四氢叶酸钙解救剂量,次数调整至6次,具体方法参考文献[1,2],直到血药浓度<0.1 μmol/l为止。在使用hdmtx期间水化、碱化至解救结束,每天水化的总液量4 000 ml/m2,碱化予5%碳酸氢钠8 ml/kg,使尿ph>7.0。hdmtx治疗开始前30 min予恩丹西酮(或欧贝)预防呕吐。

    1.3  不良反应观察方法

    每次应用hdmtx治疗前、后检查血和尿常规、肝肾功能、心电图、心肌酶谱,并观察临床表现。

    1.4  甲氨蝶呤的血药浓度监测[3]

    1.4.1  色谱条件  色谱柱:hypersil ods2柱(4.6 mm×200 mm,5 μm);流动相:甲醇0.02 mol/l磷酸二氢钾(16∶84,v/v);流速:1.0 ml/min;检测波长:306 nm;柱温:40 ℃;进样量:40 μl。

      mtx的有效浓度为0.1~1.0 μmol/l,72 h时中毒浓度0.1 μmol/l。

    1.4.2  样品处理  准确吸取0.25 ml血浆,加入10%高氯酸溶液80 μl,旋涡摇匀,10 000 r/min离心5 min,吸取上清液40 μl进样,按外标法以峰面积定量。

    1.4.3  血药浓度监测  在大剂量mtx应用后的44 h、72 h用高效液相色谱法监测mtx的血药浓度,每次采取2 ml静脉血,采血后立即送检。根据甲氨蝶呤监测情况,调整甲酰四氢叶酸钙解救时间及剂量。如72 h mtx血药浓度仍大于0.1 μmol/l,增加甲酰四氢叶酸钙解救剂量及次数。mtx的血药浓度每24 h监测1次,至mtx血药浓度小于0.1 μmol/l 时停止解救。

    2  结果

    2.1  血药浓度监测结果

    21例儿童all患儿接受85例次hdmtx治疗后44 h血药浓度监测 85次,结果在0.041~5.40 μmol/l之间;72 h血药浓度监测62次,结果在0.020~1.07 μmol/l之间。见表1。表1  各时间点血清mtx浓度

    2.2  不良反应

    85例次大剂量mtx治疗过程中,主要不良反应有:粘膜损害(口腔、口周、肛周及皮肤损害)36例,胃肠道反应(恶心、呕吐、食欲降低)40例,骨髓抑制(外周血白细胞和中性粒细胞下降,部分伴有血小板和血红蛋白降低)25例,心肌和神经的毒性(心肌同工酶升高和心电图异常,倦怠乏力、头晕欲睡)12例等。但多数患儿反应轻微,可耐受,予以对症支持治疗后恢复良好。

    3  讨论

    hdmtx是预防all髓外白血病的主要手段之一,其作用机制:mtx是一种二氢叶酸还原酶抑制剂,与二氢叶酸还原酶的结合力比二氢叶酸强数倍,使二氢叶酸不能转变成甲酰四氢叶酸,造成dna合成障碍而对肿瘤细胞产生明显的抑制作用。但全身应用常规剂量mtx不易透过血脑脊液屏障,而hdmtx可透过血脑屏障和血睾屏障,对耐药细胞和深部肿瘤细胞起到杀伤作用。hdmtx结合三联鞘注效果更好。由于hdmtx在杀伤肿瘤细胞的同时,对多种器官系统也造成严重损害,因而适时用适量甲酰四氢叶酸钙进行解救,控制mtx血药浓度的高低和持续时间很重要。

    在hdmtx治疗过程中,合理的水化、碱化对减轻不良反应很有意义。而监测mtx血药浓度,根据血药浓度测定结果作为调整甲酰四氢叶酸钙用量的主要依据,对mtx清除缓慢患儿尤为重要。一般认为mtx有效浓度为0.1~1.0 μmol/l[4],44 h监测85例次血药浓度为(0.82±0.95)μmol/l,73例次在有效浓度范围内,72 h监测62例次血药浓度为(0.091±0.062)μmol/ l,说明在大剂量mtx治疗过程中,给药方法合理,既保证了临床疗效,毒副作用发生也较少。

    mtx剂量血药浓度关系的个体差异大[5],在治疗中,有12例次44 h mtx血药浓度大于1.0 μmol/l,最高达5.4 μmol/l,有10例次72 h mtx血药浓度大于0.1 μmol/l,最高达1.07 μmol/l,提示药物清除缓慢。通过及时增加甲酰四氢叶酸钙解救剂量和次数,最后都降到安全范围内,因此未见明显药物损害的临床表现。

  

【参考文献】 ......(未完,请点击下方“在线阅读”)

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